固態核磁共振(ssNMR)
固態核磁共振(ssNMR)

核磁共振(NMR)光譜學是一種普遍存在的分析技術,廣泛應用于各個學科。在制藥行業,NMR 用于藥物發現和開發,以驗證結構、監測反應以及表征 API 和藥物產品的固相結構。

在固態下,NMR 對分子間和分子內的相互作用很敏感。特定的 NMR 技術可以明確確定分子結構、方向和動力學。原則上,一系列固態 NMR (ssNMR)光譜可以提供完整表征樣品固相性質所需的大部分信息,包括:
   ● 鹽是否存在歧化
   ● 原料藥或者制劑中的晶型鑒定和定量分析
   ● 溶劑合物和水合物的確認及結合位置的確認
   ● 無定形和結晶分散體的表征
 
核磁共振活性核
在溶液中,質子(H-1)NMR是迄今為止觀察到的最常見的原子核。在固體中,可以使用魔角旋轉(MAS)和高功率去耦(HDEC)等技術簡化碳 MR(C-13)光譜,以簡化復雜的光譜并提取豐富的可用信息(圖1)。


圖1

圖1:各種實驗條件下的NMR譜圖。線變窄技術用于從固體獲得類似液體的光譜。


對于含氟(F-19)的分子,ssNMR具有獨特的功能。 F-19是“核磁共振友好型”原子核:100%天然豐度、自旋1/2和寬化學位移范圍。 F-19ssNMR 能夠區分結晶多晶型物,并區分晶格中的無定形和結晶成分。最近,磷(P-31)也被用于固相表征(圖2)。


圖2
圖2: Fluorine-19數據利用化學位移和弛豫信息區分兩種形式的API。


樣品數量
樣品量很大程度上取決于轉子的尺寸(光譜儀內部使用的樣品容器)。有多種轉子尺寸可供選擇,需要的樣品量從幾十毫克到幾百毫克不等。轉子和樣品量的選擇是靈敏度矩陣。需要可用的樣品量、裝載量(在藥品的情況下)和NMR參數才能達到預期的結果(即旋轉速度、解耦強度和弛豫時間)。 NMR是一種定量技術,具有獨特的優勢,即在共振中具有均勻的信號響應。檢測限(LOD)和定量限 (LOQ)可能會因樣品、儀器和所考慮的特定NMR實驗的特性而有很大差異。 NMR也是一種信號平均技術,因此更長的實驗時間可以提高信噪比,直接影響LOD和LOQ。

一維、二維和弛豫
大多數NMR光譜被認為是一維(1-D),由化學位移與信號強度的關系圖表示。峰的位置與其化學環境直接相關。此外,觀察到的線寬可以提供有關樣品運動特性的有價值的信息,包括結晶形式之間的交換,和/或結晶到無定形形式的轉化(圖 2)。

多維NMR在一系列采集中改變NMR參數,以創建表示原子之間連通性的共振圖。已經發明了無數種二維(2-D)技術來測量特定的分子間和分子內相互作用。核磁共振可以將分子一部分的不同共振與同一分子另一部分的共振相關聯。在具有多種形式的晶格中,2DNMR可以顯示同一分子上的原子之間或兩個不同分子之間的連通性,例如在輔料和API之間(圖3)。


圖3

圖3: 異核相關實驗說明了不同核之間的連接性。


弛豫是磁共振技術的一種現象,主要取決于被測物質的分子運動,并且對晶格(T1弛豫)或其他相鄰原子(T2弛豫)敏感。各種實驗方法可以利用弛豫對分子運動的敏感性。 T1和T2都提供了一種機制來測量中間體、API、藥品和輔料的固態特性。

結論
很大程度上由于其獨特的功能,藥物材料的ssNMR光譜已從一種很少使用的技術發展成為藥物開發的重要組成部分。NMR技術的持續創新提供了新的和可訪問的方法,用于獲取有關從早期發現到上市藥品的API和制劑的固相形式的分子間和分子內結構和動力學的詳細信息。

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